Cancer Cell：新研究发现胶质母细胞瘤会劫持宿主的昼夜节律来生长

几乎人体内的每个细胞都有一个内部时钟。这些时钟从大脑中的中央时钟中获得线索。在一种称为同步的正常生物过程中，中央时钟协调身体周围的日常节律，使得每个细胞和组织都能识别一天中相同的外部时间。

了解当地时间有助于我们的身体调节基本过程，包括何时睡觉和醒来、何时进食和保持什么温度，以及许多其他重要功能。但一个致命的闯入者以同样的方式计时。

胶质母细胞瘤是一种侵袭性的、无法治愈的癌症，是成人最常见的恶性脑肿瘤。在一项新的研究中，来自华盛顿大学的研究人员发现，胶质母细胞瘤有一个内部时钟，可以同步其日常节律，以匹配并利用其宿主的日常节律。通过这种方式，这种脑瘤会随着宿主每天释放皮质醇等类固醇激素而生长。

相关研究结果于2024年12月12日在线发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“Daily glucocorticoids promote glioblastoma growth and circadian synchrony to the host”。

这些作者还发现，阻断昼夜节律信号显著减缓了胶质母细胞瘤的生长和疾病进展。这种方法在培养皿中的细胞和携带肿瘤的动物中都有效。

论文通讯作者、华盛顿大学艺术与科学生物学教授Erik D.Herzog博士说，“胶质母细胞瘤从宿主体内建立了身体日常节律的中央时钟释放的激素中获取线索。阻断糖皮质激素信号的每日激增会使宿主胶质母细胞瘤的昼夜节律不同步，并显著减缓荷瘤小鼠的疾病进展。”

论文第一作者Maria F.Gonzalez-Aponte博士说，“我们之前的研究帮助我们看到了一种模式。无论我们是在研究临床数据，还是患者来源的细胞，还是胶质母细胞瘤小鼠模型，化疗治疗在正常清醒时间总是最有效的。这就是为什么我们认为这种肿瘤知道外面的时间。”

论文共同作者、华盛顿大学医学院的儿科教授和神经科学教授Joshua B.Rubin医学博士说，“这项研究提供了另一个例子，说明现实生活生物学中的情境化研究对改善癌症治疗有多么重要。通过将治疗与昼夜节律同步来延长生存期是可能的，这将不需要新药物。”

这些发现很重要，部分原因是它们影响了胶质母细胞瘤肿瘤对地塞米松（DEX）药物的反应方式，其中地塞米松是一种合成类固醇，通常用于胶质母细胞癌患者，以减轻放疗和手术后的脑水肿。这项研究发现，早上给送DEX会促进小鼠的肿瘤生长，而晚上给送则会抑制肿瘤生长。

Gonzalez-Aponte说，“多年来，DEX治疗胶质母细胞瘤一直存在争议，因为现有研究表明它具有促进生长或抑制生长的作用。了解到胶质母细胞瘤有日常节律，我们立即研究DEX给送的时间是否可以解释这些不同的发现，而且似乎确实如此。”

Herzog说，“脑瘤和昼夜节律系统之间的相互作用如今是优化治疗的一种可靶向机制。”

重置时钟

每天，在人或动物醒来之前——对光线和其他环境信号的反应——大脑会向肾上腺发送一个信号，以释放一种称为糖皮质激素的类固醇激素。这类激素参与了众所周知的战斗或逃跑反应。但是它们也调节多种更重要的生物过程，包括代谢和免疫。

Gonzalez-Aponte说，“在正常情况下，每天醒来前糖皮质激素水平都会急剧上升。”她和Herzog假设胶质母细胞瘤对这种可靠的每日糖皮质激素激增有反应，使其时钟与宿主同步。

为了验证这一想法，Gonzalez-Aponte首先着手研究她是否可以通过重置宿主的日常节律来扰乱肿瘤的时间感知。

她将携带肿瘤的小鼠放在笼子里，其中笼子可以用计时器调亮或调暗。Gonzalez-Aponte通过改变开灯的时间，诱使这些小鼠采用一个翻转的时间表。她可以通过观察它们每天什么时候开始在轮子上奔跑来判断它是否有效。

Gonzalez-Aponte说，“小鼠在夜间比白天更多地在轮子上奔跑。当我们颠倒光明和黑暗的时间表时，基本上就像从圣路易斯飞往印度。我们迫使它们重新同步。”

当这些小鼠开始它们新的、颠倒的时间表时，这些作者监测了它们大脑中肿瘤中的癌细胞的变化。他们使用一种新的方法对自由行为的小鼠体内癌细胞中的时钟基因表达进行成像，而且连续几天每分钟收集这方面的数据。他们观察到癌细胞中的两个时钟基因Bmal1和Per2随着小鼠改变时间表而改变了时间表。

Gonzalez-Ponte说，“我们发现Bmal1和Per2的作用与小鼠在轮子上的行为相同。也就是说，当小鼠重新同步运动活动时，癌细胞正在重新同步它们的日常节律。”

同样地，在没有任何环境时间线索的情况下，小鼠根据自己的昼夜节律周期醒来和睡觉，肿瘤与宿主保持同步。

不仅仅是一个唤醒信号

糖皮质激素只是昼夜节律信号之一，已被证明可以同步身体中细胞的时钟。但糖皮质激素在癌症治疗中很重要，因为这些类固醇激素的合成版本有时会高剂量用于治疗癌症患者在手术和治疗后出现的症状。

DEX是这些合成糖皮质激素之一。它通常与化疗一起给送，可以给胶质母细胞瘤患者服用，以减少手术和放疗后出现的脑水肿。但是，尽管DEX被广泛使用，医生和科学家仍然报告了复杂的结果：一些研究表明DEX具有肿瘤抑制作用，而另一些研究表明，DEX促进胶质母细胞瘤细胞增殖。

Gonzalez-Aponte和Herzog猜测，如果胶质母细胞瘤有自己可靠的昼夜节律，那么它对DEX（一种合成糖皮质激素）的反应可能会因服用DEX的时间而异。

他们设计了一组额外的实验，表明糖皮质激素根据一天中的给送时间促进或抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。在患有胶质母细胞瘤的小鼠中，他们发现，与晚上给送的小鼠组或对照组相比，如果在早上给送DEX，肿瘤大小会显著增加。

Gonzalez-Aponte说，这些在小鼠身上的发现对临床上使用DEX等糖皮质激素具有影响。需要进一步的研究来确定一天中是否有时间可以使用DEX来减少脑水肿，而不促进胶质母细胞瘤的生长。

Gonzalez-Aponte说，“随着我们继续研究这种脑瘤——它是如何生长的，它如何与大脑中的其他细胞相互作用，以及它如何对治疗做出反应——重要的是要承认时间是一个重要的变量。”

利用癌症公开数据库的数据，这些作者发现，如果胶质母细胞瘤患者的肿瘤表达较少的糖皮质激素受体，他们的寿命往往会延长60%。这鼓励他们进行旨在避免在早上进行DEX治疗的临床试验。

Herzog说，“为了批判性地评估不同癌症的时间疗法的潜力，我们必须考虑特定组织中的日常节律是如何产生和同步的。了解昼夜节律如何在细胞和组织特异性背景下调节肿瘤生物学非常重要。我们相信，这种易于处理和可转化的方法最终将根据癌症患者的个体昼夜节律来决定何时对其进行治疗，从而使患者治疗个性化。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Maria F. Gonzalez-Aponte et al. Daily glucocorticoids promote glioblastoma growth and circadian synchrony to the host. Cancer Cell, 2024, doi:10.1016/j.ccell.2024.11.012.